Introducción
El Ciclo de Krebs (también llamado ciclo del ácido cítrico o ciclo de los ácidos tricarboxílicos) es una vía metabólica fundamental que forma parte del catabolismo oxidativo de los carbohidratos, lípidos y proteínas.
Tiene lugar en la matriz mitocondrial de las células eucariotas y representa una etapa central del metabolismo aeróbico, donde se oxidan moléculas derivadas de nutrientes para producir energía en forma de trifosfato de adenosina (ATP).
Ubicación y contexto bioquímico
Este ciclo opera en estrecha conexión con la glucólisis, el ciclo de la urea, la β-oxidación de ácidos grasos y la cadena de transporte de electrones (CTE).
Su función principal es la generación de equivalentes reductores (NADH y FADH₂) que posteriormente son oxidados en la CTE para producir ATP mediante fosforilación oxidativa.
Reacción de entrada
La molécula que ingresa al ciclo es el acetil-CoA, el cual se genera a partir de la descarboxilación oxidativa del piruvato, producto final de la glucólisis.
La enzima piruvato deshidrogenasa convierte el piruvato en acetil-CoA, liberando una molécula de CO₂ y generando una de NADH.
Etapas del Ciclo de Krebs
A continuación se describen las principales reacciones del ciclo, que consta de ocho pasos enzimáticos:
Condensación: El acetil-CoA (2C) se condensa con el oxaloacetato (4C) para formar citrato (6C). Enzima: citrato sintasa.
Isomerización: El citrato se convierte en isocitrato (6C) por acción de la aconitasa.
Descarboxilación oxidativa I: El isocitrato es oxidado a α-cetoglutarato (5C), generando NADH y CO₂. Enzima: isocitrato deshidrogenasa.
Descarboxilación oxidativa II: El α-cetoglutarato es convertido en succinil-CoA (4C), también produciendo NADH y CO₂. Enzima: α-cetoglutarato deshidrogenasa.
Fosforilación a nivel de sustrato: El succinil-CoA se convierte en succinato, generando GTP (o ATP). Enzima: succinil-CoA sintetasa.
Oxidación: El succinato se convierte en fumarato, produciendo FADH₂. Enzima: succinato deshidrogenasa.
Hidratación: El fumarato se convierte en malato. Enzima: fumarasa.
Oxidación final: El malato es oxidado a oxaloacetato, regenerando el aceptor inicial y produciendo NADH. Enzima: malato deshidrogenasa.
Balance energético
Por cada molécula de acetil-CoA que ingresa al ciclo:
- 3 moléculas de NADH
- 1 molécula de FADH₂
- 1 molécula de GTP (equivalente a ATP)
- 2 moléculas de CO₂ (como desecho metabólico)
Dado que cada molécula de glucosa genera 2 acetil-CoA, el ciclo se repite dos veces por glucosa.
Regulación
El ciclo está regulado por:
- Disponibilidad de sustratos (acetil-CoA, NAD⁺, FAD)
- Inhibición alostérica por productos (NADH, ATP, succinil-CoA)
- Activación alostérica por ADP y Ca²⁺
- Enzimas reguladoras clave: citrato sintasa, isocitrato deshidrogenasa, α-cetoglutarato deshidrogenasa.
Importancia clínica y fisiopatológica
Alteraciones en el ciclo de Krebs pueden observarse en enfermedades mitocondriales, ciertos cánceres, y en estados de hipoxia.
Algunos fármacos y toxinas pueden inhibir enzimas del ciclo (ej. el fluoracetato inhibe la aconitasa).
Además, la acumulación de intermediarios como el succinato y el fumarato se asocia con disfunción metabólica y señales pseudohipóxicas.
Conclusión
El Ciclo de Krebs es una ruta metabólica esencial que integra y coordina el metabolismo energético celular.
Su eficiencia y regulación son críticas para la homeostasis bioquímica, y su disfunción puede contribuir al desarrollo de múltiples patologías metabólicas y degenerativas.
